GLP-1-analoger forårsager ikke pancreatitis

Den første undersøgelse, der undersøgte fænomenet med øgede bugspytkirtelmarkører forbundet med betændelse i bugspytkirtlen

Glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) præparater bruges aktivt til behandling af diabetes mellitus og fedme, derfor er undersøgelsen af ​​deres bivirkninger af stor relevans, som mange internationale undersøgelser er afsat til..

GLP-1 er et insulinotropisk peptidhormon fra incretinfamilien, der sænker blodsukker og appetit.

En af de kendte bivirkninger af GLP-1-analoger er en stigning i pancreatitismarkører. Siden 2012 har et samarbejde mellem danske forskere inden for celle- og dyreforsøg undersøgt effekten af ​​GLP-1 på bugspytkirtlen..

Danske forskere viser i deres arbejde, at disse markører faktisk ikke er tegn på pancreatitis, men danner et nyt stabilt miljø..

"Stigningen i biomarkører bør ikke nødvendigvis fortolkes som et tegn på sygdom. Vores arbejde indikerer, at indtagelsen af ​​GLP-1 får cellerne i bugspytkirtlen til at arbejde i en lidt mere intens tilstand end normalt. Dette i sig selv er ikke et farligt fænomen, og eksempler kan observeres og inden for andre områder af medicin, "- siger hovedforfatteren af ​​undersøgelsen.

Til undersøgelsen blev 17 overvægtige patienter rekrutteret, som fik vist den maksimalt mulige dosis af GLP-1. Pankreasfunktioner blev overvåget samtidigt med behandlingen. Ifølge instrumentelle metoder udviklede det sig ikke betændelse i det, men der blev observeret markører for pancreatitis i blodet. På samme tid blev en øget aktivitet af bugspytkirtelceller registreret. Forskningsmetoder omfattede blodprøver og PET-MRI før, under og efter behandling med GLP-1-analoger. PET-MRI-teknologi overvåger de celler, der er i den såkaldte "aktive cellecyklus". På samme tid er det muligt at visualisere betændelse direkte i cellerne og i deres miljø..

Dette er den første undersøgelse, der undersøger sammenhængen mellem GLP-1-tilskud og øgede niveauer af bugspytkirtlenzymer..

Humane GLP-1-analoger og brystkræftrisiko hos kvinder med diabetes

Analoger af humane GLP-1 (glukagonlignende peptid-1) og dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) -hæmmere er inkretiner, der anvendes som anden- eller tredjelinjeterapi til behandling af type 2-diabetes mellitus (DM). På trods af at indtagelse af disse lægemidler er forbundet med en lav risiko for hypoglykæmi og vægttab, er der tegn på en øget risiko for neoplasi (især kræft i bugspytkirtlen). En sammenhæng mellem brugen af ​​GLP-1-analoger og en øget risiko for brystkræft (BC) er også blevet vist. I en randomiseret undersøgelse, der evaluerede effektiviteten af ​​liraglutid i vægttab, blev det for eksempel vist, at forekomsten af ​​brystkræft var 4,36 med lægemidlet og 1,80 pr. 1000 patient / år i placebogruppen..

Målet med denne befolkningsbaserede undersøgelse var at sammenligne risikoen for at udvikle brystkræft hos patienter, der modtog GLP-1-analoger og tog DPP-4-hæmmere..

Studere design

Analysen omfattede 44.984 kvinder (UK) i alderen 40 år og derover med diabetes. Disse var patienter, der først begyndte at tage hypoglykæmiske lægemidler fra januar 2007 til marts 2015 (observation af dem fortsatte indtil 31. marts 2016).

Undersøgelsens slutpunkt var forekomsten af ​​brystkræft, mens man tog forskellige incretinpræparater. Cox's model blev brugt til at beregne risikoforhold med et konfidensinterval på 95%.

Den gennemsnitlige opfølgning af patienterne var 3,5 år. I denne periode blev 549 tilfælde af brystkræft diagnosticeret. Incidensen var 3,5 (95% CI, 3,3-3,8) pr. 1000 person / år.

Sammenlignet med brugen af ​​DPP-4-hæmmere var brugen af ​​humane GLP-1-analoger ikke forbundet med en øget risiko for brystkræft (forekomst 4,4 vs. 3,4 pr. 1000 patient / år; risikoforhold 1,40 (95% CI, 0,91-2,16)).

Hazard ratio steg gradvist med stigende varighed af stofbrug, med en top mellem to og tre års behandling (2,66 (95% CI, 1,32-5,38)). Samtidig returnerede yderligere fortsættelse af indtagelsen af ​​GLP-1-analoger (mere end 3 år) indikatoren til 0,98 (0,24-4,03).

Resultaterne af en bred populationsanalyse viste, at brugen af ​​analoger af humant glukagonlignende peptid-1 ikke øger risikoen for brystkræft.

Det er imidlertid ikke muligt helt at eliminere den pro-onkogene virkning af lægemidler..

Kilde: Blánaid M Hicks, Hui Yin, Oriana H Y Yu, et al. BMJ 2016; 355: i5340.

Analoger gpp 1

Hvad er inkretiner?

I nogle celler i tyndtarmen produceres specielle hormoner - incretiner. Deres vigtigste handling er at øge mængden af ​​insulin i blodet som reaktion på madindtagelse. Der er flere typer inkretiner. For os er det vigtigste måske glukagonlignende peptid type 1 (GLP-1).

Sådan fungerer GLP-1?

Øget insulinsekretion

Stimuleringen af ​​insulinsekretion afhænger af blodsukkerniveauet. Hvis blodsukkeret er højere end normale værdier, øges insulinsekretionen, inklusive på grund af virkningen af ​​GLP-1. Men så snart sukkerniveauet falder til normale niveauer (ca. 4,5 mmol / L), forsvinder denne inkretineffekt. Derfor kan hypoglykæmi ikke forekomme.

Derudover fremmer GLP-1 dannelsen af ​​nyt insulin i cellerne i bugspytkirtlen. En række eksperimentelle undersøgelser på dyr har vist, at GLP-1 "gendanner" selve betacellerne i bugspytkirtlen, der udskiller insulin.

Nedsat udskillelse af glukagon

Glucagon er et hormon, der også produceres i cellerne i bugspytkirtlen og modvirker insulin. Det øger blodsukkerniveauet ved frigivelse af glukose fra leveren, hvor det blev opbevaret som glykogenmolekyler og produktionen af ​​glukose fra fedt og proteiner. Men hvis blodsukkeret er inden for normale grænser, så er denne virkning af inkretiner heller ikke realiseret..

Indvirkning på hastigheden i mave-tarmkanalen

Et fald i fordøjelsessystemets bevægelighed eller kontraktilitet fører til en afmatning i gastrisk tømning og glukoseoptagelse i tarmen. Som et resultat falder sukkerniveauet efter måltidet. Et andet plus - jo mere GLP-1, jo længere tid føler personen sig mæt..

Gunstig virkning på hjertet

I undersøgelser med brugen af ​​GLP-1-lægemidler blev en forbedring i myokardieernæring, blodgennemstrømning i væv bemærket på grund af "afslapning" af arterierne, der fører blod til hjertemusklen..

Virkninger på lever og muskler

GLP-1 reducerer dannelsen af ​​glukose fra fedt og proteiner i leveren, fremmer "opsamling" af glukose fra blodet af muskel- og leverceller.

Virkning på knoglevæv

GLP-1 reducerer intensiteten af ​​processer involveret i destruktion af knoglevæv.

Virkninger på hjernen

GLP-1 virker på mætningscentret i hjernen. Som et resultat opstår mæthed hurtigere, hvilket fører til mindre madindtag og dermed vægttab.

Hvad er inkretin-mimetika, og hvorfor er det nødvendigt?

Incretins "levetid" er meget kort - fra 2 til 6 minutter. Derefter ødelægges de af et specielt enzym - dipeptidylpeptidase type 4 (DPP-4). For at "forlænge" virkningen af ​​inkretiner er der udviklet medikamenter, der har samme struktur som GLP-1, men ikke udsættes for DPP-4. Således kan de handle i kroppen meget længere. Sådanne lægemidler kaldes inkretin-mimetika eller GLP-1-analoger. Alle inkretinomimetika injiceres subkutant ved hjælp af en speciel sprøjtepen. Injektionsteknikken ligner en sprøjtepen med insulin.

I øjeblikket anvendes følgende lægemidler af GLP-1-analoger i Rusland til behandling af type 2-diabetes mellitus:

  • Byetta (Exenatide) - 2 gange om dagen, startende med en dosis på 5 mcg efterfulgt af en stigning til 10 mcg om morgenen og aftenen;
  • Victoza (liraglutid) - 0,6 mg en gang dagligt i en uge, derefter øges til 1,2 mg og om nødvendigt til 1,8 mg;
  • Lixumia (lixisenatide) - 10 og 20 mcg 1 gang om dagen;
  • Trulicitet (dulaglutid) 0,75 og 1,5 mg en gang om ugen.

Lægemidlerne Byeta og Viktoza har været brugt længst i Den Russiske Føderation, resten af ​​dem er for nylig blevet registreret til behandling af type 2-diabetes. Andre stoffer i denne gruppe, for eksempel Semaglutide, undersøges også aktivt. Nogle af dem bruges allerede i nogle europæiske lande, for eksempel en særlig form for exenatid under handelsnavnet Budereon, som kræver administration en gang om ugen.


Liraglutide og dets sammenligning med andre lægemidler


I en stor sammenlignende undersøgelse, LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes), blev effekten af ​​liraglutide (Victoza) sammenlignet med metformin, glimepirid, rosiglitazon og placebo. Anvendelsen af ​​liraglutid førte til et større fald i HbA-niveauer1c, bidraget til mere signifikant vægttab. Forskere har også undersøgt effekten og sikkerheden af ​​kombinationer af Victoza med metformin, rosiglitazon og glimepirid.

LEAD-6-undersøgelsen sammenlignede virkningen af ​​Exenatide (Byeta) i en dosis på 10 mcg 2 gange dagligt og liraglutid i en dosis på 1,8 mcg om dagen. Den liraglutidbehandlede gruppe viste et mere signifikant fald i HbA1c, såvel som flere patienter, der når målblodsukkerniveauet.

Til behandling af fedme anvendes lægemidlet liraglutid med succes i en dosis på 3 mg pr. Dag (Saxenda).


Liraglutid viste høj effekt i behandlingen af ​​ikke-alkoholiske fedtleversygdomme i Lira-NAFLD-studiet.

Hyppige bivirkninger af inkretin-mimetika:

  • kvalme;
  • opkastning
  • diarré;
  • ubehag i maven.

GLP-1 er strengt kontraindiceret til:

  • graviditet;
  • type 1 diabetes mellitus;
  • ketoacidose;
  • tilstedeværelsen af ​​pancreatitis, kræft i bugspytkirtlen
  • har en personlig eller familiehistorie af medullær skjoldbruskkirtelkræft
  • tilstedeværelsen af ​​multiple endokrine neoplasi syndrom (MEN);
  • alvorlig leverskade, nyrer.

Utvivlsom fordele:

  • høj effektivitet;
  • vægttab;
  • minimal risiko for hypoglykæmi.

Minusser:

  • høj pris;
  • injektionsvej.

Farmakologisk gruppe - Hypoglykæmisk syntetisk og andre lægemidler

Undergruppemedicin er ekskluderet. Aktiver

Beskrivelse

Hypoglykæmiske eller antidiabetika - lægemidler, der sænker blodsukkerniveauet og bruges til behandling af diabetes.

Sammen med insulin, hvis præparater kun er egnede til parenteral anvendelse, er der et antal syntetiske forbindelser, der har en hypoglykæmisk virkning og er effektive, når de tages oralt. Disse lægemidler anvendes hovedsageligt til type 2-diabetes mellitus..

Orale hypoglykæmiske (hypoglykæmiske) lægemidler kan klassificeres som følger:

- sulfonylurinstofderivater (glibenclamid, glyquidon, gliclazid, glimepirid, glipizid, chlorpropamid);

- meglitinider (nateglinid, repaglinid);

- biguanider (buformin, metformin, phenformin);

- thiazolidindioner (pioglitazon, rosiglitazon, ciglitazon, englitazon, troglitazon);

- alfa-glucosidasehæmmere (acarbose, miglitol);

- inkretin-efterligninger.

De hypoglykæmiske egenskaber af sulfonylurinstofderivater blev tilfældigt opdaget. Forbindelserne i denne gruppes evne til at have en hypoglykæmisk virkning blev opdaget i 50'erne, da der blev observeret et fald i blodsukkeret hos patienter, der fik antibakterielle sulfa-lægemidler til behandling af infektiøse sygdomme. I denne henseende begyndte søgningen efter sulfonamidderivater med en udtalt hypoglykæmisk virkning i 50'erne. syntesen af ​​de første sulfonylurinstofderivater, som kunne anvendes til behandling af diabetes mellitus, blev udført. De første sådanne lægemidler var carbutamid (Tyskland, 1955) og tolbutamid (USA, 1956). I begyndelsen af ​​50'erne. disse sulfonylurinstofderivater begyndte at blive brugt i klinisk praksis. I 60'erne og 70'erne. anden generation af sulfonylurinstofpræparater dukkede op. Den første repræsentant for anden generation af sulfonylurinstofpræparater - glibenclamid - begyndte at blive brugt til behandling af diabetes mellitus i 1969, i 1970 begyndte de at bruge glibornurid siden 1972 - glipizid. Gliclazide og Gliquidone optrådte næsten samtidigt.

I 1997 blev repaglinid (meglitinidgruppe) godkendt til behandling af diabetes mellitus.

Historien om brugen af ​​biguanider går tilbage til middelalderen, da planten Galega officinalis (fransk lilje) blev brugt til behandling af diabetes mellitus. I begyndelsen af ​​det 19. århundrede blev alkaloid galegin (isoamyleneguanidin) isoleret fra denne plante, men i sin rene form viste det sig at være meget giftig. I 1918-1920. de første lægemidler blev udviklet - guanidinderivater - biguanider. Efterfølgende blev forsøg på at behandle diabetes mellitus med biguanider forsvundet i baggrunden på grund af opdagelsen af ​​insulin. Biguanider (phenformin, buformin, metformin) blev først introduceret i klinisk praksis i 1957–1958. efter derivaterne af sulfonylurinstof fra 1. generation. Det første lægemiddel i denne gruppe var phenformin (på grund af en udtalt bivirkning - udvikling af mælkesyreacidose - det blev trukket tilbage fra brug). Buformin, som har en relativt svag hypoglykæmisk virkning og en potentiel fare for mælkesyreose, er også ophørt. I øjeblikket anvendes kun metformin fra biguanidgruppen..

Thiazolidindioner (glitazoner) kom ind i klinisk praksis i 1997. Troglitazon var det første lægemiddel, der var godkendt til brug som et hypoglykæmisk middel, men i 2000 blev dets anvendelse forbudt på grund af dets høje levertoksicitet. Til dato anvendes to lægemidler fra denne gruppe - pioglitazon og rosiglitazon..

Handling sulfonylurinstofderivater er hovedsageligt forbundet med stimulering af betaceller i bugspytkirtlen ledsaget af mobilisering og øget frigivelse af endogent insulin. Den vigtigste forudsætning for manifestationen af ​​deres virkning er tilstedeværelsen af ​​funktionelt aktive betaceller i bugspytkirtlen. På beta-cellemembranen binder sulfonylurinstofderivater til specifikke receptorer associeret med ATP-afhængige kaliumkanaler. Sulfonylurinstofreceptorgenet er blevet klonet. Det er blevet fastslået, at den klassiske sulfonylurinstofreceptor med høj affinitet (SUR-1) er et protein med en molekylvægt på 177 kDa. I modsætning til andre sulfonylurinstofderivater binder glimepirid til et andet protein koblet med ATP-afhængige kaliumkanaler og har en molekylvægt på 65 kDa (SUR-X). Derudover indeholder K + -kanalen Kir 6.2 intramembran-underenheden (et protein med en molekylvægt på 43 kDa), som er ansvarlig for transporten af ​​kaliumioner. Det antages, at kaliumkanalerne i beta-cellerne "lukker" som et resultat af denne interaktion. En stigning i koncentrationen af ​​K + -ioner inde i cellen fremmer membran-depolarisering, åbningen af ​​spændingsafhængige Ca2 + -kanaler og en stigning i det intracellulære indhold af calciumioner. Dette resulterer i frigivelse af insulinbutikker fra betaceller..

Ved langvarig behandling med sulfonylurinstofderivater forsvinder deres indledende stimulerende virkning på insulinsekretion. Dette menes at skyldes et fald i antallet af receptorer på betaceller. Efter en pause i behandlingen gendannes beta-cellernes reaktion på at tage lægemidler fra denne gruppe.

Nogle sulfonylurinstoffer har også effekter uden for bugspytkirtlen. Ekstrapankreatiske virkninger er ikke af stor klinisk betydning; de inkluderer en stigning i følsomheden af ​​insulinafhængigt væv over for endogent insulin og et fald i dannelsen af ​​glukose i leveren. Mekanismen for udvikling af disse virkninger skyldes det faktum, at disse lægemidler (især glimepirid) øger antallet af insulinfølsomme receptorer på målceller, forbedrer insulin-receptor-interaktion og gendanner post-receptorsignaltransduktion..

Derudover er der tegn på, at sulfonylurinstoffer stimulerer frigivelsen af ​​somatostatin og derved hæmmer glukagonudskillelse..

Sulfonylurinstofderivater:

1. generation: tolbutamid, carbutamid, tolazamid, acetohexamid, chlorpropamid.

II generation: glibenclamid, glizoxepid, glbornuril, glycvidon, gliclazid, glipizid.

3. generation: glimepiride.

I øjeblikket anvendes I generation sulfonylurinstoffer praktisk talt ikke i Rusland..

Hovedforskellen mellem anden generations lægemidler og sulfonylurinstofderivater fra første generation er deres højere aktivitet (50-100 gange), hvilket gør det muligt at bruge dem i lavere doser og dermed reducerer sandsynligheden for bivirkninger. Individuelle repræsentanter for hypoglykæmiske derivater af sulfonylurinstoffer af I- og II-generationer adskiller sig i aktivitet og tolerance. Så den daglige dosis af 1. generations lægemidler - tolbutamid og chlorpropamid - henholdsvis 2 og 0,75 g og 2. generations lægemidler - glibenclamid - 0,02 g; glycidon - 0,06-0,12 g. Præparater af anden generation tolereres normalt bedre af patienter.

Sulfonylurinstofpræparater har forskellig sværhedsgrad og virkningstid, som bestemmer valget af lægemidler ved ordination. Glibenclamid har den mest udtalt hypoglykæmiske virkning af alle sulfonylurinstofderivater. Det bruges som en reference til evaluering af den hypoglykæmiske virkning af nysyntetiserede lægemidler. Den kraftige hypoglykæmiske virkning af glibenclamid skyldes, at den har den højeste affinitet for ATP-afhængige kaliumkanaler i betacellerne i bugspytkirtlen. I øjeblikket produceres glibenclamid både i form af en traditionel doseringsform og i form af en mikroniseret form - en specielt knust form af glibenclamid, der giver en optimal farmakokinetisk og farmakodynamisk profil på grund af hurtig og fuldstændig absorption (biotilgængelighed er ca. 100%) og gør det muligt at bruge medicin i mindre doser.

Gliclazid er det næst hyppigste ordinerede orale hypoglykæmiske middel efter glibenclamid. Ud over det faktum, at gliclazid har en hypoglykæmisk virkning, forbedrer det hæmatologiske parametre, rheologiske egenskaber af blod, har en positiv effekt på hæmostase og mikrocirkulationssystemet; forhindrer udviklingen af ​​mikrovaskulitis, inkl. beskadigelse af nethinden i øjet hæmmer blodpladeaggregering, øger det relative disaggregeringsindeks signifikant, øger heparin og fibrinolytisk aktivitet, øger heparintolerance og udviser også antioxidantegenskaber.

Gliquidon er et lægemiddel, der kan ordineres til patienter med moderat nedsat nyrefunktion, fordi kun 5% af metabolitterne udskilles gennem nyrerne, resten (95%) - gennem tarmene.

Glipizid, der har en udtalt virkning, udgør en minimal fare med hensyn til hypoglykæmiske reaktioner, da det ikke kumulerer og ikke har aktive metabolitter.

Orale antidiabetika er den vigtigste behandling for type 2-diabetes mellitus (ikke-insulinafhængig) og ordineres normalt til patienter over 35 år uden ketoacidose, ernæringsmæssige mangler, komplikationer eller comorbiditeter, der kræver øjeblikkelig insulinbehandling..

Præparater af sulfonylurinstofgruppen anbefales ikke til patienter, der med en korrekt diæt har et dagligt insulinbehov på mere end 40 enheder. De ordineres heller ikke til patienter med svære former for diabetes mellitus (med svær betacelle-mangel), med en historie med ketose eller diabetisk koma, med hyperglykæmi over 13,9 mmol / l (250 mg%) på tom mave og høj glukosuri under diætbehandling..

Overførsel af patienter med diabetes mellitus under insulinbehandling til behandling med sulfonylurinstoffer er mulig, hvis sygdomme med kulhydratmetabolisme kompenseres ved insulindoser på mindre end 40 E / dag. Med insulindoser op til 10 E / dag kan du straks skifte til behandling med sulfonylurinstofderivater.

Langvarig brug af sulfonylurinstofderivater kan forårsage resistensudvikling, som kan overvindes ved kombinationsbehandling med insulinpræparater. Ved type 1-diabetes mellitus gør kombinationen af ​​insulinpræparater med sulfonylurinstofderivater det muligt at reducere det daglige behov for insulin og hjælper med at forbedre sygdomsforløbet, herunder nedsætte progressionen af ​​retinopati, hvilket til en vis grad er forbundet med den angiobeskyttende aktivitet af sulfonylurinstofderivater (især anden generation). Samtidig er der indikationer på deres mulige atherogene virkning..

Ud over det faktum, at sulfonylurinstofderivater kombineres med insulin (en sådan kombination anses for hensigtsmæssig, hvis patientens tilstand ikke forbedres med udnævnelsen af ​​mere end 100 enheder insulin pr. Dag), nogle gange kombineres de med biguanider og acarbose.

Når du bruger sulfonamid-hypoglykæmiske lægemidler, skal det huskes, at antibakterielle sulfonamider, indirekte antikoagulantia, butadion, salicylater, ethionamid, tetracycliner, chloramphenicol, cyclophosphamid hæmmer deres stofskifte og øger deres effektivitet (hypoglykæmi kan udvikle sig). Når sulfonylurinstofderivater kombineres med thiaziddiuretika (hydrochlorthiazid osv.) Og CCB'er (nifedipin, diltiazem osv.) I store doser, opstår antagonisme - thiazider forstyrrer virkningen af ​​sulfonylurinstofderivater på grund af åbningen af ​​kaliumkanaler, og CCB forstyrrer strømmen af ​​calciumioner til beta-cellerne kirtler.

Sulfonylurinstofderivater forbedrer virkningen og intoleransen af ​​alkohol sandsynligvis på grund af en forsinkelse i oxidationen af ​​acetaldehyd. Antabuselignende reaktioner er mulige.

Alle sulfonamid-hypoglykæmiske lægemidler anbefales at tage 1 time før måltider, hvilket bidrager til et mere udtalt fald i glykæmi efter måltider (efter måltider). I tilfælde af en stærk sværhedsgrad af dyspeptiske fænomener anbefales det at bruge disse stoffer efter at have spist.

Uønskede virkninger af sulfonylurinstofderivater udover hypoglykæmi er dyspeptiske lidelser (herunder kvalme, opkastning, diarré), kolestatisk gulsot, vægtøgning, reversibel leukopeni, trombocytopeni, agranulocytose, aplastisk og hæmolytisk anæmi, allergiske reaktioner (herunder kløe, erytem, ​​dermatitis).

Brug af sulfonylurinstofpræparater under graviditet anbefales ikke. de fleste af dem hører til FDA (Food and Drug Administration) klasse C i stedet for dem er insulinbehandling ordineret.

Ældre patienter anbefales ikke at bruge langtidsvirkende lægemidler (glibenclamid) på grund af den øgede risiko for hypoglykæmi. I denne alder foretrækkes det at bruge kortvirkende derivater - gliclazid, glyquidon.

Meglitinider - prandiale regulatorer (repaglinide, nateglinide).

Repaglinid er et benzoesyrederivat. På trods af forskellen i kemisk struktur fra sulfonylurinstofderivater, blokerer det også ATP-afhængige kaliumkanaler i membranerne af funktionelt aktive beta-celler i bugspytkirtlen, der forårsager deres depolarisering og åbning af calciumkanaler og derved inducerer insulinforøgelse. Det insulinotrope respons på fødeindtagelse udvikles inden for 30 minutter efter påføring og ledsages af et fald i blodsukkerniveauet i løbet af måltidsperioden (insulinkoncentrationen mellem måltiderne stiger ikke). Som med sulfonylurinstofderivater er hypoglykæmi den vigtigste bivirkning. Brug repaglinid med forsigtighed til patienter med lever- og / eller nyreinsufficiens.

Nateglinid er et D-phenylalaninderivat. I modsætning til andre orale hypoglykæmiske midler er effekten af ​​nateglinid på insulinsekretion hurtigere, men mindre vedvarende. Nateglinid anvendes primært til at reducere postprandial hyperglykæmi ved type 2-diabetes.

Biguanides, som begyndte at blive brugt til behandling af type 2-diabetes i 70'erne, stimulerer ikke udskillelsen af ​​insulin fra betacellerne i bugspytkirtlen. Deres virkning bestemmes hovedsageligt af inhibering af glukoneogenese i leveren (inklusive glykogenolyse) og en stigning i glukoseudnyttelse af perifere væv. De hæmmer også inaktivering af insulin og forbedrer dets binding til insulinreceptorer (derved øger absorptionen af ​​glukose og dets metabolisme).

Biguanider (i modsætning til sulfonylurinstofderivater) sænker ikke blodglukoseniveauer hos raske mennesker og hos type 2-diabetespatienter efter en faste natten over, men begrænser dets stigning markant efter et måltid uden at forårsage hypoglykæmi.

Hypoglykæmiske biguanider - metformin og andre - anvendes også til diabetes mellitus type 2. Ud over den hypoglykæmiske virkning har langvarig brug af biguanider en positiv effekt på lipidmetabolismen. Lægemidler i denne gruppe hæmmer lipogenese (den proces, hvor glukose og andre stoffer omdannes til fedtsyrer i kroppen), aktiverer lipolyse (processen med nedbrydning af lipider, især triglycerider indeholdt i fedt, til deres sammensatte fedtsyrer under virkningen af ​​lipaseenzymet), reducerer appetitten, fremmer fald i kropsvægt. I nogle tilfælde ledsages deres anvendelse af et fald i indholdet af triglycerider, kolesterol og LDL (bestemt på tom mave) i blodserumet. I type 2-diabetes mellitus kombineres lidelser i kulhydratmetabolisme med markante ændringer i lipidmetabolisme. Således har 85-90% af patienterne med type 2-diabetes mellitus en øget kropsvægt. Derfor, når man kombinerer type 2-diabetes mellitus med overvægt, vises lægemidler, der normaliserer lipidmetabolisme.

Indikationen for udnævnelse af biguanider er type 2 diabetes mellitus (især i tilfælde ledsaget af fedme) med ineffektiviteten af ​​diætbehandling såvel som ineffektiviteten af ​​sulfonylurinstofpræparater.

I mangel af insulin vises biguanideffekten ikke.

Biguanider kan anvendes i kombination med insulin i nærvær af insulinresistens. Kombinationen af ​​disse lægemidler med sulfonamidderivater er indiceret i tilfælde, hvor sidstnævnte ikke giver en fuldstændig korrektion af metaboliske lidelser. Biguanider kan forårsage udvikling af mælkesyreacidose (mælkesyreacidose), hvilket begrænser brugen af ​​lægemidler i denne gruppe.

Biguanider kan anvendes i kombination med insulin i nærvær af insulinresistens. Kombinationen af ​​disse lægemidler med sulfonamidderivater er indiceret i tilfælde, hvor sidstnævnte ikke giver en fuldstændig korrektion af metaboliske lidelser. Biguanider kan forårsage udvikling af mælkesyreacidose (mælkesyreacidose), hvilket begrænser brugen af ​​nogle lægemidler i denne gruppe.

Biguanider er kontraindiceret i nærvær af acidose og en tendens til det (provokere og øge akkumuleringen af ​​lactat) under tilstande ledsaget af hypoxi (inklusive hjerte- og åndedrætssvigt, akut fase af myokardieinfarkt, akut cerebrovaskulær ulykke, anæmi) osv..

Bivirkninger af biguanider observeres oftere end sulfonylurinstofderivater (20% versus 4%), primært bivirkninger fra mave-tarmkanalen: metallisk smag i munden, dyspeptiske symptomer osv. I modsætning til sulfonylurinstofderivater, hypoglykæmi ved brug af biguanider (for eksempel metformin ) forekommer meget sjældent.

Laktatacidose, som undertiden vises, når du tager metformin, er klassificeret som en alvorlig komplikation, derfor skal du ikke ordinere metformin til nyresvigt og tilstande, der er disponeret for dets udvikling - nedsat nyre- og / eller leverfunktion, hjertesvigt, lungepatologi.

Biguanider bør ikke administreres samtidigt med cimetidin, da de konkurrerer med hinanden i processen med tubulær sekretion i nyrerne, hvilket kan føre til ophobning af biguanider. Desuden reducerer cimetidin biotransformation af biguanider i leveren.

Kombinationen af ​​glibenclamid (sulfonylurinstofderivat af II-generationen) og metformin (biguanid) kombinerer deres egenskaber optimalt, så du kan opnå den krævede hypoglykæmiske effekt med en lavere dosis af hvert lægemiddel og derved reducere risikoen for bivirkninger.

Siden 1997 har klinisk praksis inkluderet thiazolidindioner (glitazoner), hvis kemiske struktur er baseret på thiazolidinringen. Denne nye gruppe af antidiabetika inkluderer pioglitazon og rosiglitazon. Lægemidler i denne gruppe øger følsomheden af ​​målvæv (muskler, fedtvæv, lever) over for insulin og nedsætter lipidsyntese i muskel- og fedtceller. Thiazolidindioner er selektive agonister af nukleare receptorer PPARy (peroxisomproliferatoraktiveret receptor-gamma). Hos mennesker findes disse receptorer i "målvævet", der er essentielle for insulinets virkning: fedtvæv, skeletmuskler og lever. Nukleare receptorer PPARy regulerer transkriptionen af ​​insulinansvarlige gener, der er involveret i kontrol af glukoseproduktion, transport og anvendelse. Derudover er PPARy-følsomme gener involveret i fedtsyremetabolismen.

For at thiazolidindioner skal have deres virkning, skal insulin være til stede. Disse lægemidler reducerer insulinresistensen i perifert væv og lever, øger forbruget af insulinafhængig glukose og reducerer frigivelsen af ​​glukose fra leveren; reducere gennemsnitlige triglyceridniveauer, øge koncentrationen af ​​HDL og kolesterol; forhindre faste og postprandial hyperglykæmi og hæmoglobin-glykosylering.

Alpha-glucosidasehæmmere (acarbose, miglitol) hæmmer nedbrydningen af ​​poly- og oligosaccharider, hvilket reducerer dannelsen og absorptionen af ​​glukose i tarmen og derved forhindrer udviklingen af ​​postprandial hyperglykæmi. Kulhydrater, der tages med mad, kommer uændret ind i de nedre dele af tyndtarmen og tyktarmen, mens absorptionen af ​​monosaccharider forlænges op til 3-4 timer. I modsætning til sulfonamidhypoglykæmiske midler øger de ikke frigivelsen af ​​insulin og forårsager derfor ikke hypoglykæmi.

Det blev vist, at langvarig behandling med acarbose ledsages af et signifikant fald i risikoen for at udvikle hjertekomplikationer af aterosklerotisk karakter. Alfa-glucosidasehæmmere anvendes som monoterapi eller i kombination med andre orale hypoglykæmiske midler. Den indledende dosis er 25-50 mg umiddelbart før måltider eller under måltider, og kan derefter øges gradvist (maksimal daglig dosis 600 mg).

Indikationer for udnævnelsen af ​​alfa-glucosidasehæmmere er type 2-diabetes mellitus med ineffektiv diætbehandling (hvis forløb skal være mindst 6 måneder) samt type 1-diabetes mellitus (som en del af kombinationsbehandling).

Lægemidler i denne gruppe kan forårsage dyspeptiske symptomer på grund af nedsat fordøjelse og absorption af kulhydrater, som metaboliseres i tyktarmen til dannelse af fedtsyrer, kuldioxid og brint. Derfor skal streng overholdelse af en diæt med et begrænset indhold af komplekse kulhydrater, inkl. Når der ordineres alfa-glucosidasehæmmere. saccharose.

Acarbose kan kombineres med andre antidiabetika. Neomycin og cholestyramin forbedrer acarbosens virkning, samtidig med at hyppigheden og sværhedsgraden af ​​gastrointestinale bivirkninger øges. Når det anvendes sammen med antacida, adsorbenter og enzymer, der forbedrer fordøjelsesprocessen, falder effektiviteten af ​​acarbose.

I øjeblikket er en grundlæggende ny klasse af hypoglykæmiske stoffer dukket op - inkretin-efterligninger. Incretiner er hormoner, der udskilles af visse typer celler i tyndtarmen som reaktion på fødeindtagelse og stimulerer udskillelsen af ​​insulin. To hormoner er blevet isoleret - glukagon-lignende polypeptid (GLP-1) og glukose-afhængig insulinotropisk polypeptid (GIP).

Incretin-mimetika inkluderer 2 grupper af lægemidler:

- stoffer, der efterligner virkningen af ​​GLP-1 - analoger af GLP-1 (liraglutid, exenatid, lixisenatid);

- stoffer, der forlænger virkningen af ​​endogent GLP-1 på grund af blokade af dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) - et enzym, der ødelægger GLP-1 - DPP-4-hæmmere (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin).

Gruppen af ​​hypoglykæmiske midler inkluderer således et antal effektive lægemidler. De har en anden virkningsmekanisme, adskiller sig i farmakokinetiske og farmakodynamiske parametre. Kendskab til disse funktioner gør det muligt for lægen at foretage det mest individuelle og korrekte valg af terapi..

GLP-1 analoger - inkretiner og deres efterligninger

Incretiner er specielle hormoner, der produceres i tarmvæggen under måltiderne.

Deres hovedopgave er at stimulere frigivelsen af ​​insulin fra bugspytkirtlen som reaktion på måltider og blokere produktionen af ​​glucagon (et kraftigt modisolatorisk hormon). Den mest undersøgte er glukagonlignende peptid type 1 (GLP-1).

I diabetologi anvendes 2 klasser medikamenter til behandling af type 2-diabetes mellitus - DPP-4-hæmmere og GLP-1-agonister..

DPP-4-hæmmere er lægemidler, der blokerer ødelæggelsen af ​​GLP-1 i kroppen, så GLP-1 fungerer længere og mere effektivt. Lægemidlerne er i tabletform, bredt tilgængelige, taget 1-2 gange om dagen.

GLP-1-agonister - har en injicerbar form for administration (svarende til insulinsprøjtepenne). Der er former for lægemidler til introduktion af 1 gang om dagen, og der er 1 gang om ugen. GLP-1-agonister fungerer på samme måde som vores egen GLP-1. Lægemidlerne har ret høje omkostninger, og deres recept er derfor ikke så udbredt som for eksempel recept på DPP-4. GLP-1-agonister har dog en række yderligere gavnlige virkninger:

Sænk bevægelsen i mave-tarmkanalen og reducer appetitten, hvorved kropsvægten gradvist reduceres

Det har en gavnlig effekt på det kardiovaskulære system, hjælper med at sænke blodtrykket og forbedrer hjertemusklens funktion og reducerer risikoen for at udvikle kardiovaskulære komplikationer ved diabetes

Beskytter nyrerne og reducerer risikoen for udvikling og progression af diabetisk nefropati

Måske forlænger de endda levetiden for betacellerne i bugspytkirtlen, hvorfor deres mulige effektivitet i type 1-diabetes i øjeblikket diskuteres aktivt

De handler primært med fødeindtagelse og bærer derfor en meget lav risiko for hypoglykæmi

IDPP-4-lægemidler inkluderer de såkaldte "gliptiner" (vildagliptin, saxagliptin, sitagliptin, alogliptin, gozogliptin, linagliptin, evogliptin).

GLP-1-agonister er exenatid, liraglutid, lixisenatid, dulaglutid, semaglutid. I øjeblikket forventes registrering af tabletformen af ​​Semaglutide, hvilket vil forenkle brugen af ​​stoffet.

Incretiner og inkretin-mimetika (DPP4-hæmmere og GLP1-agonister)

God dag, faste læsere og bloggæster! I dag vil der være en vanskelig artikel om moderne medicin, der allerede bruges af læger over hele verden..
Hvad er incretiner og incretin-mimetika, hvilke lægemidler fra gruppen af ​​dipeptidylpeptidase 4-hæmmere og glukagon-lignende peptid 1-agonister anvendes til behandling af diabetes? I dag lærer du, hvad disse lange og komplekse ord betyder, og vigtigst af alt, hvordan du anvender den opnåede viden..

Denne artikel vil fokusere på helt nye lægemidler - analoger af glucagon-lignende peptid 1 (GLP1) og dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) -blokkere. Disse lægemidler blev opfundet i forskning på incretinhormoner - dem, der er direkte involveret i syntesen af ​​insulin og brugen af ​​glukose i blodet..

Incretiner og type 2-diabetesbehandling

Til at begynde med vil jeg fortælle dig, hvad inkretiner i sig selv er, som de også kaldes kort. Incretiner er hormoner, der frigives i mave-tarmkanalen som reaktion på fødeindtagelse, hvilket hæver blodinsulinniveauet. Incretiner inkluderer to hormoner - gluconlignende peptid-1 (GLP-1) og glukoseafhængig insulinotropisk polypeptid (GIP). Receptorer til GIP er placeret på betacellerne i bugspytkirtlen, og receptorer til GLP-1 findes i forskellige organer, og ud over at stimulere produktionen af ​​insulin fører aktivering af receptorer til GLP-1 derfor til andre virkninger af dette hormon.

Her er de effekter, der vises som et resultat af GLP-1's arbejde:

  • Stimulering af insulinproduktion med betaceller i bugspytkirtlen.
  • Undertrykkelse af glucagonproduktion af alfa-celler i bugspytkirtlen.
  • Langsom tømning af maven.
  • Nedsat appetit og øgede følelser af fylde.
  • Positiv effekt på det kardiovaskulære og centralnervesystemet.

Hvis alt er klart med den første og førende effekt: mere insulin - mindre glukose, så vil det andet sandsynligvis være sværere for dig at forstå. Glucagon er et bugspytkirtelhormon produceret af alfa-celler. Dette hormon er det stik modsatte af insulin. Glucagon øger blodsukkerniveauet ved at frigive det fra leveren. Glem ikke, at der i vores krop i leveren og musklerne er store lagre af glukose som en energikilde, som er i form af glykogen. Ved at mindske produktionen af ​​glukagon reducerer inkretiner ikke kun frigivelsen af ​​glukose fra leveren, men øger derved igen syntesen af ​​insulin.

Hvad er den gavnlige virkning af at reducere gastrisk tømning ved behandling af diabetes mellitus? Faktum er, at størstedelen af ​​madglukose absorberes fra tyndtarmen. Derfor, hvis mad kommer ind i tarmene i små portioner, vil blodsukkeret stige langsommere og uden pludselige spring, hvilket også er et stort plus. Dette løser problemet med at øge glukosen efter at have spist (postprandial glykæmi).

Værdien af ​​nedsat appetit og øget mæthed ved behandling af type 2-diabetes er generelt vanskelig at overvurdere. GLP-1 virker direkte på centrene for sult og mæthed i hypothalamus. Så dette er også et stort og fedt plus. Og den positive effekt på hjerte og nervesystem er lige ved at blive undersøgt, og der er kun eksperimentelle modeller, men jeg er sikker på, at vi i den nærmeste fremtid vil lære mere om disse effekter..

Ud over disse effekter har eksperimenter vist, at GLP-1 stimulerer regenerering og vækst af nye bugspytkirtelceller og blokerer ødelæggelsen af ​​beta-celler. Således beskytter dette hormon bugspytkirtlen mod udmattelse og hjælper med at øge massen af ​​betaceller..

Hvad forhindrer os i at bruge disse hormoner som medicin? Disse ville være næsten ideelle lægemidler, da de ville være identiske med humane hormoner. Men vanskeligheden ligger i, at GLP-1 og GIP meget hurtigt ødelægges (GLP-1 på 2 minutter og GIP på 6 minutter) af enzymtype 4 dipeptidylpeptidase (DPP-4).

Men forskere har fundet en vej ud.

I dag er der to grupper af lægemidler i verden, der på en eller anden måde er forbundet med incretiner (da GLP-1 har mere positive virkninger end GIP, var det økonomisk rentabelt at arbejde med GLP-1).

  1. Lægemidler, der efterligner virkningerne af human GLP-1.
  2. Lægemidler, der blokerer DPP-4-enzymets virkning og derved forlænger virkningen af ​​deres hormon.

GLP-1-analoger til behandling af type 2-diabetes mellitus

I øjeblikket er der to præparater af GLP-1-analoger på det russiske marked - Bayette (exenatid) og Victoza (liraglutid). Disse lægemidler er syntetiske analoger til human GLP-1, men virkningens varighed er meget længere. De har absolut alle virkningerne af det humane hormon, som jeg nævnte ovenfor. Dette er utvivlsomt et plus. Plusene inkluderer også et fald i kropsvægt med et gennemsnit på 4 kg på 6-12 måneder. og et fald i glykeret hæmoglobin med et gennemsnit på 0,8-1,8%. Hvad er glyceret hæmoglobin, og hvorfor du har brug for at kontrollere det, kan du finde ud af ved at læse artiklen "Glycated hemoglobin: how to donate?".

Ulemperne inkluderer:

  • Kun subkutan administration, dvs. ingen tabletformer.
  • Koncentrationen af ​​GLP-1 kan øges med 5 gange, hvilket øger risikoen for hypoglykæmiske tilstande.
  • Virkningerne af kun GLP-1 øges, lægemidlet påvirker ikke GIP.
  • Hos 30-40% kan bivirkninger i form af kvalme, opkastning observeres, men de er forbigående..

Byetta fås i engangssprøjtepenne (analogt med insulinpenne) i en dosis på 250 mcg i 1 mg. Kuglepenne fås i mængder på 1,2 og 2,4 ml. En pakke indeholder en pen. Behandling af diabetes mellitus begynder med en dosis på 5 mcg 2 gange om dagen i 1 måned for at forbedre tolerancen, og derefter øges dosis om nødvendigt til 10 mcg 2 gange om dagen. Yderligere dosisforøgelse øger ikke effekten af ​​lægemidlet, men øger antallet af bivirkninger.

Byetas injektion udføres en time før morgenmad og middag, det kan ikke gøres efter måltiderne. Hvis injektionen savnes, udføres den næste på det fastsatte tidspunkt i henhold til tidsplanen. Injektionen gives subkutant i låret, underlivet eller skulderen. Det kan ikke administreres intramuskulært eller intravenøst..

Opbevar stoffet på et mørkt, køligt sted, dvs. på køleskabsdøren, tillad ikke frysning. Sprøjtepenne skal opbevares i køleskabet hver gang efter injektionen. Efter 30 dage smides sprøjtepen med Byeta ud, selvom lægemidlet forbliver i det, da stoffet efter dette tidspunkt er delvis ødelagt og ikke har den ønskede effekt. Opbevar ikke det anvendte lægemiddel med nålen påsat, dvs. efter hver brug skal nålen skrues ud og kasseres og sættes på en ny inden en ny injektion..

Byeta kan kombineres med andre hypoglykæmiske lægemidler. Hvis lægemidlet kombineres med sulfonylurinstofpræparater (maninil, diabeton osv.), Skal deres dosis reduceres for at undgå udvikling af hypoglykæmi. Der er en separat artikel om hypoglykæmi, så jeg anbefaler at følge linket og studere, hvis du ikke allerede har gjort det. Hvis Byetta anvendes sammen med metformin, ændres doserne af metformin ikke, da hypoglykæmi i dette tilfælde er usandsynlig.

Victoza fås også i sprøjtepenne i en dosis på 6 mg i 1 ml. Volumen af ​​pennen er 3 ml. Sælges i 1, 2 eller 3 penne pr. Pakke. Opbevaring og brug af en pen svarer til Baet. Diabetes mellitus-behandling med Viktoza udføres en gang dagligt på samme tid, hvilket patienten kan vælge, uanset måltidet. Lægemidlet injiceres subkutant i låret, underlivet eller skulderen. Det kan heller ikke bruges til intramuskulær og intravenøs administration..

Den indledende dosis Victoza er 0,6 mg dagligt. Efter 1 uge kan du allerede gradvist øge dosis til 1,2 mg. Den maksimale dosis er 1,8 mg, som kan startes 1 uge efter dosisforøgelse til 1,2 mg. Det anbefales ikke at administrere lægemidlet over denne dosis. I analogi med Byeta kan Victoza bruges sammen med andre hypoglykæmiske lægemidler..

Og nu om det vigtigste - om prisen og tilgængeligheden af ​​begge lægemidler. Denne gruppe lægemidler er hverken inkluderet i den føderale eller regionale liste over subsidierede lægemidler til behandling af patienter med diabetes. Derfor skal disse stoffer købes for deres egne penge. For at være ærlig er disse stoffer ikke billige. Prisen afhænger af dosis af det injicerede lægemiddel og af emballagen. For eksempel indeholder 1,2 mg Byetta 60 doser af lægemidlet. Dette beløb er nok til 1 måned. forudsat at den ordinerede daglige dosis er 5 mcg. I dette tilfælde vil stoffet koste dig i gennemsnit 4.600 rubler om måneden. Hvis dette er Victoza, vil lægemidlet med en daglig daglig dosis på 6 mg koste 3.400 rubler om måneden.

DPP-4-hæmmere til behandling af type 2-diabetes mellitus

Som jeg sagde ovenfor nedbryder enzymet dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) inkretinhormoner. Derfor besluttede forskere at blokere dette enzym, hvilket resulterer i, at de forlænger den fysiologiske virkning af deres egne hormoner. Den store fordel ved denne gruppe lægemidler er en stigning i begge hormoner - GLP-1 og GIP, hvilket forbedrer virkningen af ​​stoffet. Et positivt punkt er også det faktum, at en stigning i disse hormoner ikke forekommer inden for det fysiologiske område mere end 2 gange, hvilket fuldstændigt udelukker forekomsten af ​​hypoglykæmiske reaktioner.

Metoden til administration af disse lægemidler kan også betragtes som et plus - det er tabletter, ikke injektioner. Der er praktisk talt ingen bivirkninger af DPP-4-hæmmere, da hormoner stiger inden for fysiologiske grænser, som om det var hos en sund person. Ved anvendelse af hæmmere falder niveauet af glykeret hæmoglobin med 0,5-1,8%. Men disse lægemidler har praktisk talt ingen effekt på kropsvægt..

I dag er der tre lægemidler på det russiske marked - Galvus (vildagliptin), Januvia (sitagliptin), Ongliza (saxagliptin).

Januvia er det allerførste lægemiddel fra denne gruppe, som begyndte at blive brugt først i USA og derefter rundt om i verden. Dette lægemiddel kan bruges både i monoterapi og i kombination med andre hypoglykæmiske lægemidler og endda insulin. Januvia blokerer enzymet i 24 timer og træder i kraft inden for 30 minutter efter indtagelse.

Fås i tabletter i doser på 25, 50 og 100 mg. Den anbefalede dosis er 100 mg dagligt (1 gang dagligt), du kan tage den med eller uden mad. Ved nyresvigt reduceres dosis af lægemidlet til 25 eller 50 mg.

Effekten af ​​brugen kan ses allerede i den første brugsmåned, både fastende og postprandial blodsukkerniveau falder.

For at gøre det lettere ved kombinationsbehandling produceres Yanuvia som et kombineret lægemiddel med metformin - Yanumet. Fås i to doser: 50 mg Januvia + 500 mg Metformin og 50 mg Januvia + 1000 mg Metformin. I denne form tages tabletter 2 gange om dagen..

Galvus er også medlem af DPP-4-hæmmergruppen. Det tages med eller uden mad. Den indledende dosis af Galvus er 50 mg en gang dagligt, om nødvendigt øges dosis til 100 mg, men indtag fordeles 50 mg 2 gange dagligt.

Galvus bruges også i kombination med andre hypoglykæmiske lægemidler. Derfor er der et sådant kombineret lægemiddel som Galvusmet, som også indeholder metformin. Der er tabletter med 500, 850 og 1000 mg metformin, Galvus-dosis forbliver på 50 mg.

Som regel ordineres en kombination af lægemidler, når monoterapi er ineffektiv. I tilfælde af Galvusmet tages stoffet 2 gange om dagen. I kombination med andre lægemidler tages Galvus kun 1 gang om dagen.

I tilfælde af mild nedsat nyrefunktion kan dosis af lægemidlet muligvis ikke ændres. Ved sammenligning af de to præparater Januvia og Galvus blev der observeret identiske ændringer i glykeret hæmoglobin, postprandial glykæmi (sukker efter måltider) og fastende glykæmi.

Onglisa er det seneste lægemiddel fra DPP-4-hæmmergruppen, der er opdaget. Lægemidlet produceres i tabletter på 2,5 og 5 mg. Det tages uanset måltidet en gang om dagen. Det bruges også både som monoterapi og i kombination med andre antihyperglykæmiske lægemidler. Men hidtil er der intet kombinationslægemiddel med metformin, som det gøres i tilfælde af Januvia eller Galvus..

I tilfælde af mild nyresvigt er dosisjustering ikke påkrævet.I tilfælde af moderate og svære stadier reduceres dosis af lægemidlet med 2 gange. Sammenlignet med Yanuvia og Galvus var der heller ingen tydelige og signifikante forskelle, hverken i effektivitet eller i hyppigheden af ​​bivirkninger. Derfor afhænger valget af lægemidlet af prisen og lægens erfaring med dette lægemiddel..

Disse lægemidler er desværre ikke med på den føderale liste over subsidierede lægemidler, men i nogle regioner er det muligt at ordinere disse lægemidler til patienter fra det regionale register på bekostning af det lokale budget. Derfor skal disse stoffer igen købes for deres egne penge..

Med hensyn til pris adskiller disse stoffer sig heller ikke meget. For eksempel til behandling af diabetes med Yanuvia i en dosis på 100 mg bliver du i gennemsnit nødt til at bruge 2.200-2.400 rubler. Og Galvus i en dosis på 50 mg koster dig 800-900 rubler om måneden. Onglisa 5 mg koster 1.700 rubler om måneden. Priserne er rent vejledende, tog jeg fra onlinebutikker.

Til hvem ordineres disse lægemiddelgrupper? Lægemidler fra disse to grupper kan ordineres allerede under sygdommens start, selvfølgelig for dem, der har råd til det. Det er især vigtigt på dette tidspunkt at vedligeholde og muligvis endda øge puljen af ​​betaceller i bugspytkirtlen, så vil diabetes blive godt kompenseret i lang tid og kræver ikke insulinadministration.

Hvor mange lægemidler der samtidigt ordineres til påvisning af diabetes mellitus, afhænger af niveauet af glykeret hæmoglobin.

Det er alt for mig. Det viste sig meget, jeg ved ikke engang, om du kan mestre det. Men jeg ved, at der er mennesker blandt læserne, der allerede modtager disse stoffer. Derfor beder jeg dig om at dele dine indtryk af medicinen. Jeg tror, ​​det vil være nyttigt at finde ud af for dem, der stadig overvejer at skifte til eller ikke til en ny behandling..

Og husk at på trods af de mest effektive medikamenter spiller normalisering af ernæring i diabetes en førende rolle i forbindelse med regelmæssig fysisk aktivitet..

Ønsker du at vide mere om behandlingen af ​​type 2-diabetes mellitus, hvilke lægemiddelgrupper der er, i hvilke tilfælde de ordineres, og mere om insulin til type 2-diabetikere? Så vil min 4-timers videoforelæsning om diabetesmedicin være nyttig. Læs mere om dette foredrag på en separat side..

Med varme og omhu endokrinolog Dilyara Ilgizovna Lebedeva

Analoger gpp 1

Da native GLP-1 meget hurtigt udskilles fra kroppen på grund af renal clearance og destruktion af DPP-4-enzymet, blev der først udviklet en resistent over for destruktion af DPP-4-receptorer GLP-1 (GLP-1R), med navnet Exenatide. Det begyndte at blive brugt i USA til behandling af T2DM med en agonist i april 2005. Endvidere blev der udviklet en anden GLP-1R-agonist, som kun adskiller sig fra nativ GLP-1 med en aminosyre og fik navnet Liraglutide. Liraglutid er en analog af humant GLP-1, da det adskiller sig lidt fra nativt GLP-1 i modsætning til Exenatide, og derfor kaldes sidstnævnte et GLP-1-mimetikum. Men begge er GLP-1R-agonister, dvs. de indser effekten ved at forbinde dem med GLP-1-receptorer.

GLP-1R-agonister øger glukoseafhængigt insulinudskillelsen, undertrykker glukagonudskillelsen og gendanner den første fase af insulinsekretionen i T2DM. De bremser gastrisk tømning, reducerer appetitten, hvilket fører til et gradvist, men mærkbart vægttab, hvilket er især vigtigt for patienter med overvægt med T2DM. GLP-1R er til stede i kardiomyocytter og endotelceller, og det er blevet vist i prækliniske studier, at stimulering af GLP-1R kan have en kardiobeskyttende virkning og reducere størrelsen af ​​infarktzonen i dyreforsøg. Begrænsede undersøgelser har vist, at GLP-1 kan hjælpe med at bevare ventrikelfunktion og forbedre hjertevolumen hos personer med hjertesvigt eller hjerteinfarkt. GLP-1R-agonister sænker blodtrykket og forbedrer plasmalipidprofilen hos patienter med T2DM

De mest signifikante bivirkninger af GLP-1R-agonister er kvalme og opkastning, hvis intensitet falder med fortsat behandling..

MIMETISK GLP-1 EXENATID (BAETA)

En ret detaljeret og hurtigt opdateret manual til Baeta præsenteres på webstedet www.byetta.com

Farmakokinetik og farmakodynamik. Halveringstiden for Exenatide er 2,4 timer, den maksimale koncentration nås efter 2,1 timer, og virkningens varighed er op til 10 timer efter administration. Efter indførelsen af ​​Exenatide øges koncentrationen af ​​insulin på en dosisafhængig måde efter 3 timer, hvilket fører til et signifikant fald i glykæmi, herunder fastende. Hos patienter med nyresvigt i slutstadiet reduceres Exenatides clearance med 10 gange, og det anbefales derfor ikke til behandling hos sådanne patienter. Leverdysfunktion påvirker ikke farmakokinetikken af ​​Exenatide.

Interaktion med andre lægemidler. Ligesom andre hypoglykæmiske lægemidler interagerer Exenatide med lægemidler, der øger eller mindsker glykæmi, hvilket kræver en vis opmærksomhed for at kompensere for diabetes, når de ordineres sammen med Exenatide. Interaktionen mellem Exenatide og acetamifen, digoxin, lisinopril, lovastatin og warfarin blev specielt undersøgt. Exenatid reducerede biotilgængeligheden af ​​acetamifen og dets maksimale koncentration. Digoxin havde en forlænget tid til at nå maksimal koncentration og maksimal koncentration, når den blev administreret sammen med Exenatide. I lisinopril blev den maksimale opnåede koncentration forlænget med 2 timer og i lovasatin - med 4 timer under påvirkning af Exenatide. Det antages, at disse virkninger skyldes den karakteristiske forsinkelse i gastrisk tømning for Exenatide, hvis normale funktion er nødvendig for at opnå tilstrækkelige farmakokinetiske data fra orale lægemidler. I denne henseende anbefales det at tage orale lægemidler (inklusive orale antibiotika og svangerskabsforebyggende midler) 1 time før administration af Exenatide. Med hensyn til acetamifen anbefales det at tage det enten 1 før eller 4 timer efter administration af Exenatide. Exenatid kan ændre koagulationstiden hos patienter, der tager warfarin. I denne henseende anbefales det at måle blodkoagulationstiden hos patienter, der får warfarin, både før ordination af Exenatide og under behandling med det..

Lægemiddel, doser og behandlingsregimer

BYETTA (ELI LILLY, USA) - Exenatid, opløsning til subkutan administration, i 1 ml 250 μg, sprøjtepenne til 1,2 og 2,4 ml.

Da Exenatide nedsætter gastrisk tømning, anbefales det at indtaste det tidligst 60 minutter før to hovedmåltider, normalt morgen og aften. Exenatid administreres subkutant, og intervallet mellem injektioner skal være mindst 6 timer. Patienter injicerer lægemidlet alene i låret, underlivet eller skulderområdet. Hos patienter, der får sulfanilamid eller metformin, er den første dosis af Exenatide 5 mcg / 2 gange om dagen. I tilfælde af god klinisk tolerance af lægemidlet i 1 måned skal dosis øges til 10 μg / 2 gange om dagen. Patienter bør advares specifikt om, at lægemidlet ikke skal administreres efter måltider, og at injektioner af lægemidlet ikke bør gå glip af. Der er kun et Exenatida-lægemiddel i den russiske apotekskæde: Byeta

Indikationer. I betragtning af den høje pris kan den bruges i en meget begrænset kategori af patienter på grund af præference statsstøtte. Lægemidlet bruges til behandling af T2DM både som monoterapi og i kombination med antidiabetiske lægemidler i tabletter, og på grund af dets virkning på kropsvægt, fortrinsvis hos overvægtige patienter med T2DM, især dem med en høj grad af fedme (morbid fedme). I undersøgelser, hvor Exenatide blev administreret 10 mg 2 gange / dag i 26-36 uger, ved afslutningen af ​​behandlingen, faldt HbA 1 c-niveauet med 0,8-1,1%, og vægten - med 1,6-2,8 kg. Det skal bemærkes, at jo højere patientens startvægt er, desto mere er det absolutte fald i kropsvægt større.

I øjeblikket gennemgår kliniske forsøg Exenatide, forlænget frigivelse (Bydurion), som administreres en gang om ugen.

Kontraindikationer, bivirkninger og begrænsninger. Exenatid er ikke ordineret til patienter, der får insulin, inklusive T2DM, såvel som til patienter i en tilstand af ketoacidose. Det er ikke ordineret til børn, da sådanne undersøgelser endnu ikke er udført. Og det erstatter ikke insulinbehandling.

Anti-exenatid-antistoffer er sjældne og kan reducere effektiviteten af ​​Exenatide.

I kliniske studier blev bivirkninger manifesteret i form af kvalme (

40%), opkastning, diarré, svimmelhed, hovedpine, angst og dyspepsi. Kvalme, der ofte opstår med Exenatide, lindres normalt ved fortsat behandling. I kombination med sulfonamider øges risikoen for hypoglykæmi; det tilrådes derfor at reducere dosen af ​​sulfonamid, når Exenatide føjes til behandlingen.

Kontraindikationer for brugen af ​​Byetta:

- type 1 diabetes mellitus eller tilstedeværelsen af ​​diabetisk ketoacidose;

- alvorlig nyresvigt (CC

- tilstedeværelsen af ​​alvorlige gastrointestinale sygdomme med samtidig gastroparese;

- amningsperiode (amning)

- børn under 18 år (sikkerheden og effektiviteten af ​​lægemidlet hos børn er ikke fastslået)

- overfølsomhed over for lægemiddelkomponenter.

- analog af human GLP-1 (97% homologi med native human GLP-1)

En ret detaljeret og hurtigt opdateret instruktion om Victoza præsenteres på webstedet www.rxlist.com/victoza-drug.htm og hjemmesiden www.victoza.com

Handlingsmekanisme. Liraglutid fører til glukoseafhængig stimulering af insulinsekretion og undertrykker den patologisk høje glukagonsekretion hos en patient med diabetes. Glukoseafhængighed betyder, at lægemidlets sukkerreducerende virkning kun observeres, hvis glykæmien overstiger fasteniveauet. Som et resultat er risikoen for at udvikle hypoglykæmi ved brug af Liraglutide som monoterapi minimal..

Derudover hjælper Liraglutide, ligesom nativt humant GLP-1, med at reducere niveauet af glykæmi (især prandial) på grund af "ikke-insulin" -mekanismer, hvilket nedsætter gastrisk tømning og reducerer madindtag.

Liraglutid, undertrykker appetitten, fremmer vægttab i fedme, hovedsageligt ved at reducere massen af ​​visceralt fedt.

Liraglutid er, ligesom nativt humant GLP-1, i stand til at genskabe ß-cellernes funktion til en vis grad, øge deres masse og reducere apoptose, hvilket bekræftes af vurderingen af ​​den homeostatiske model af funktionen af ​​betaceller i bugspytkirtlen (HOMA-indeks) og forholdet mellem insulin og proinsulin. Dette forbedrer både den første og anden fase af insulinsekretion.

Farmakokinetik. Det humane GLP-1 analoge molekyle i liraglutid adskiller sig fra humant GLP-1 med kun en aminosyre, hvilket er 97% homologi med nativt humant GLP-1. Deraf navnet - "human analog af GLP-1". Liraglutid er et analogt molekyle af humant GLP-1, der kombineres med et fedtsyremolekyle, hvilket fører til selvforbindelse af molekyler og binding af Liraglutid til proteiner i det subkutane væv og som følge heraf nedsætter absorptionen af ​​lægemidlet. På det tidspunkt, hvor den maksimale plasmakoncentration når en enkelt subkutan injektion er 8-12 timer. Ved daglig administration opretholdes en stabil koncentration i løbet af dagen startende fra den 4. dag.

I blodet er Liraglutide næsten fuldstændigt (> 98%) bundet til blodalbumin og frigøres derefter langsomt fra denne binding med en specifik effekt. Derudover giver tilstedeværelsen af ​​en fedtsyre i præparatet et højt niveau af enzymatisk stabilitet i forhold til dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) og enzymet neutral endopeptidase (NEP), hvilket også bidrager til forlængelsen af ​​lægemidlets virkning. Som et resultat når halveringstiden for Liraglutide 13 timer, virkningens varighed er 24 timer, og følgelig administreres lægemidlet en gang dagligt. Virkningen af ​​Liraglutide er dosisafhængig.

Liraglutid metaboliseres endogent, ligesom store proteiner, uden involvering af noget specifikt organ som en udskillelsesvej. Kun 6% og 5% af den injicerede radioisotop Liraglutid findes i form af metabolitter forbundet med Liraglutid i urin og afføring. som tillader brug af liraglutid selv hos patienter med ikke-alkoholisk fedtleversygdom og mild nyresvigt.

Arealet under den kinetiske kurve for liraglutid (AUC, eksponering) hos patienter med mild, moderat og alvorlig nedsat leverfunktion blev reduceret med henholdsvis 13, 23 og 42%. Eksponering af liraglutid hos patienter med mild (CC 50-80 ml / min), moderat (CC 30-50 ml / min) og svær (CC

Alder, køn, kropsmasseindeks (BMI) og etnicitet har ikke en klinisk signifikant virkning på de farmakokinetiske egenskaber af liraglutid.

Der er ikke udført studier på børn med liraglutid.

Interaktion med andre lægemidler. Liraglutid interagerer praktisk talt ikke med lægemidler, der metaboliseres af cytochrom P450-enzymsystemer. Den lille forsinkelse i gastrisk tømning forårsaget af liraglutid kan interferere med absorptionen af ​​orale lægemidler taget af patienterne. Liraglutid har ikke en klinisk signifikant effekt på de farmakokinetiske parametre for paracetamol, atorvastatin, griseofulvin, lisinopril og digoxin, ethinyløstradiol og levonorgestrel. Undersøgelser af interaktionen mellem liraglutid og warfarin er ikke udført.

Lægemiddel, doser og behandlingsregimer

VICTOZA

(NOVO NORDISK, Danmark) - Liraglutid, opløsning til subkutan administration 6 mg / 1 ml; cylinderampuller i sprøjtepenne til 3 ml, 18 mg i en sprøjtepen

Lægemidlet Victoza injiceres udelukkende subkutant 1 gang / dag. i underlivet, låret eller skulderen til enhver tid, uanset madindtagelse. Det foretrækkes at administrere lægemidlet på omtrent samme tidspunkt på dagen, hvilket er praktisk for patienten. Den indledende dosis af lægemidlet er 0,6 mg / dag. Efter brug af lægemidlet i mindst en uge skal dosis øges til 1,2 mg. For at opnå den bedste glykæmiske kontrol kan Victoza-dosis øges til en maksimal dosis på 1,8 mg, men kun efter brug i en dosis på 1,2 mg i mindst en uge. For at justere dosis af lægemidlet Viktoza er selvkontrol af blodglukose ikke påkrævet.

Ingen dosisjustering af lægemidlet Victoza er påkrævet afhængigt af alder, selvom erfaringen med at bruge lægemidlet til patienter i alderen 75 år og ældre i dag er lille.

Indikationer og effektivitet. Lægemidlet Victoza (Liraglutide) kan bruges til T2DM som:

- monoterapi som supplement til diæt og motion

- som en del af kombinationsbehandling med metformin, sulfonylurinstofderivater (PSM) eller metformin og pioglitazon;

- hos patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på baggrund af tidligere behandling med 1-2 orale hypoglykæmiske lægemidler (PAD) ved anvendelse af de maksimalt tolererede doser metfomin og PSM.

.Lægemidlet Victoza kan bruges til T2DM som monoterapi, og i dette tilfælde forårsager det et signifikant (2,1% med HbA 1 c> 9,5%) og langvarigt (12 måneder) fald i HbA1c-indekset sammenlignet med den samme indikator hos patienter. får glimepiridbehandling. Og antallet af patienter, der nåede niveauet for HbA1c

Lægemidlet Victoza anbefales at ordineres ud over den nuværende behandling med metformin eller kombinationsbehandling med metformin med pioglitazon. Metformin og / eller pioglitazon kan fortsættes i samme dosis. Victoza kan også administreres med et sulfa-lægemiddel eller kombineret med en kombinationsterapi med sulfonamid / metformin. For at justere dosen af ​​Victoza er det ikke nødvendigt med selvovervågning af blodglukose - det kan ikke falde under det normale på grund af analogen til GLP-1. Når Victoza kombineres med sulfonylurinstofderivater, er risikoen for hypoglykæmi imidlertid meget reel, og derfor er det ofte nødvendigt i disse tilfælde at overvåge glykæmi mindst i begyndelsen af ​​behandlingen. Når du tilføjer Victoza til sulfanilamidbehandling, kan det være nødvendigt at reducere dosen af ​​sulfonamid for at minimere risikoen for hypoglykæmi..

I den 26. uge, hvor lægemidlet blev brugt i kombination med metformin, sulfonylurinstofderivater eller en kombination af metformin med thiazolidindion, steg antallet af patienter, der nåede HbA1c ≤ 6,5% signifikant i forhold til antallet af patienter, der fik behandling med tabletterede antihyperglykæmiske lægemidler uden tilsætning af Victoza... Victoza i kombinationsbehandling med metformin + glimepirid eller metformin + rosiglitazon i 26 uger forårsagede et signifikant og langsigtet fald i HbA1c sammenlignet med placebo.

Fastende glukoseniveauer faldt med 0,7-2,4 mmol / l, mens Victoza blev taget både som monoterapi og i kombination med et eller to orale hypoglykæmiske midler. Dette fald blev observeret allerede inden for de første to uger efter behandlingsstart..

Der kræves ingen dosisjustering af Viktor afhængigt af alder, selvom erfaringen med at bruge stoffet til patienter i alderen 75 år og ældre i dag er lille. Der kræves ingen dosisreduktion hos patienter med mild nyreinsufficiens.

Victoza reducerer kropsvægten. Liraglutidbehandling fører til et pålideligt og vedvarende fald i kropsvægt, hovedsageligt på grund af et fald, primært visceralt og abdominal fedt. I løbet af 52 ugers monoterapi med Victoza blev der observeret et fald i legemsvægt med gennemsnitligt 1,0-2,8 kg. Vægttab observeres, når Viktoza kombineres med metformin, glimepirid og / eller rosiglitazon. Ved kombinationen af ​​Victoza med metformin faldt volumenet af subkutant fedt med 13-17%. Det største fald i kropsvægt blev observeret hos patienter med et oprindeligt forhøjet kropsmasseindeks (BMI). Vægttab var uafhængig af kvalme som en bivirkning af behandlingen

I alle kliniske undersøgelser forårsagede lægemidlet Victoza et fald i systolisk blodtryk med et gennemsnit på 2,3-6,7 mm Hg og inden begyndelsen af ​​et fald i kropsvægt.

Bivirkninger, begrænsninger og kontraindikationer. Victoza tolereres godt af patienter. De mest almindelige bivirkninger forbundet med brugen af ​​liraglutid er lidelser i mave-tarmkanalen: kvalme, diarré og undertiden opkastning. Disse uønskede virkninger er normalt milde, er mere almindelige i begyndelsen af ​​behandlingen, og efterhånden som behandlingen fortsætter, falder reaktionens sværhedsgrad gradvist, indtil de dyspeptiske symptomer stoppes fuldstændigt..

Victose tolereres godt af patienter.

De mest almindelige bivirkninger forbundet med brugen af ​​liraglutid er lidelser i mave-tarmkanalen: kvalme, diarré og undertiden opkastning. Disse uønskede virkninger er normalt milde, er mere almindelige i begyndelsen af ​​behandlingen, og efterhånden som behandlingen fortsætter, falder reaktionens sværhedsgrad gradvist, indtil de dyspeptiske symptomer stoppes fuldstændigt..

Risikoen for at udvikle hypoglykæmiske tilstande med liraglutid monoterapi er sammenlignelig med placebo. Når det kombineres med andre hypoglykæmiske lægemidler, kan hyppigheden af ​​hypoglykæmi stige afhængigt af typen og dosis af det hypoglykæmiske lægemiddel, i kombination med hvilken Victoza anvendes.

Udviklingen af ​​C-cellehyperplasi og C-celle-tumorer (inklusive carcinom) i studier på mus og rotter på baggrund af administrationen af ​​liraglutid i doser, der er signifikant højere end dem, der anvendes til behandling af T2DM, er beskrevet. Imidlertid er en sådan virkning af liraglutid i øjeblikket ikke bevist i forhold til mennesker. I kliniske studier, herunder langvarige, var de hyppigste bivirkninger af skjoldbruskkirtlen ved anvendelse af Victoza godartede skjoldbruskkirtelneoplasmer, forhøjede serumcalcitoninniveauer og struma, som blev registreret i 0,5%, 1% og 0,8 % af patienterne.

Under hensyntagen til ovenstående forskningsresultater er liraglutid kun kontraindiceret i ekstremt sjældne tilfælde, nemlig hos patienter med familiære former for medullær skjoldbruskkirtelcancer i MTC og hos patienter med multipelt endokrin neoplasi syndrom type 2 (MEN 2).

I det kliniske forskningsprogram for liraglutid blev der rapporteret om 7 tilfælde af pancreatitis blandt patienter, der fik behandling med denne GLP-1-analog (2,2 pr. 1000 patienter om året). Nogle af disse patienter havde andre risikofaktorer for pancreatitis (historie med galdesten, alkoholmisbrug). Flere af de patienter, der var inkluderet i LEAD-programmet, havde en indikation af tidligere akut eller kronisk pancreatitis. Imidlertid udviklede ingen af ​​dem pancreatitis under behandling med liraglutid..

Der er således i øjeblikket utilstrækkelige data til at etablere en årsagsforbindelse mellem risikoen for at udvikle akut pancreatitis og liraglutidbehandling..

Samtidig skal man huske på, at risikoen for at udvikle pancreatitis blandt patienter med type 2-diabetes er 2,8 gange højere end i den almindelige befolkning og er ca. 4,2 tilfælde pr. 1000 patienter om året. I denne henseende, hvis en patient har haft pancreatitis eller galdestenssygdom, eller hvis han kronisk misbruger alkohol, skal lægemidlet Victoza ordineres med forsigtighed.

I øjeblikket er der begrænset erfaring med brugen af ​​lægemidlet Victoza til patienter med leverinsufficiens, derfor er det kontraindiceret at anvende leverinsufficiens af en hvilken som helst grad..

Victoza er kontraindiceret til kvinder under graviditet og amning, da der under disse tilstande ikke er udført studier med en person med liraglutid.

Brug af lægemidlet Victoza er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion, inkl. hos patienter med nyresvigt i slutstadiet.

På grund af begrænset erfaring anbefales det at bruge med forsigtighed til patienter med HF I- og II-funktionsklasse i henhold til NYHA-klassifikationen; nedsat nyrefunktion med moderat sværhedsgrad personer over 75 år.

Kontraindikationer for brugen af ​​stoffet Victoza:

- type 1 diabetes mellitus

- periode med amning

- overfølsomhed over for det aktive stof eller andre komponenter, der udgør lægemidlet.

- alvorlig nyrefunktion (GFR

- krænkelser af leverfunktionen

- hjertesvigt i III og IV funktionsklasse i henhold til NYHA klassifikation

Læs Mere Om Årsagerne Til Diabetes